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MDR1 - Sensibilidad medicamentos gen mdr1

La sensibilidad de los collies, y algunas otras razas con antecesores comunes, a ciertos medicamentos es debida a un desorden genético. Una mutación en el gen MDR1 (gen de resistencia a multidrogas) que codifica para la glicoproteína P hace que no se produzca esta proteína, necesaria para el transporte de muchos medicamentos a través de la sangre hacia distintos órganos del cuerpo.

Aproximadamente un 35% de los collies son “puros” para la mutación, es decir que llevan la mutación en las 2 copias del gen, la de origen paterno y la de origen materno; esto hace que puedan sufrir unos efectos tóxicos agudos y muchas veces fatales cuando se les administran algunos medicamentos en dosis altas o incluso muchas veces en dosis menores a las que se usan normalmente sin problemas en los perros de otras razas.

Drogas para las que se ha publicado que causan problemas en los perros con la mutación en el gen MDR1

Ivermectina (agente antiparasitario): Se ha descrito toxicidad neurológica con una única dosis de 100 microgramos por Kg. de peso corporal en los collies homocigotos para la mutación y con dosis de 300 microgramos por Kg. de peso corporal aplicadas a diario (tratamiento de la sarna demodécica) en los collies heterocigotos. En los collies normales (sin la mutación) no hay toxicidad ni con una única dosis de 2000 microgramos por Kg. de peso corporal ni con dosis de 300 microgramos por Kg. de peso corporal aplicadas a diario durante meses.

Doramectina y abamectina (agentes antiparasitarios): Lo mismo que lo descrito para la ivermectina.

Milbemicina, moxidectina y selamectina (agentes antiparasitarios): De modo similar a las anteriores, estas drogas pueden causar toxicidad neurológica en perros con la mutación. Aunque hay trabajos en que se asegura que la dosis oral para la prevención de la filariosis (gusano del corazón) puede ser administrada sin riesgo, en otros trabajos se relaciona la utilización de dosi s más elevadas, incluyendo la inyección para la prevención de la filariosis durante 6 meses, con neurotoxicidad aguda y muerte en los collies portadores de la mutación. Como los resultados de los trabajos sobre la prevención de la filariosis con estas drogas son contradictorios y equívocos se recomienda no utilizarlas a no ser en perros que se hayan analizado y se sepa que están libres de la mutación. En cuanto a la aplicación tópica de la selamectina para la prevención de la filariosis, que se suele asegurar que no tiene riesgos, se ha publicado el caso de la muerte de un pastor australiano a causa de dicho tratamiento, y aunque este hecho se publicó como anecdótico hay que tener en cuenta que esta raza es otra de las que portan la mutación en el gen MDR1.

Loperamida (agente antidiarreico, nombres comerciales: Fortasec, Salvacolina…): A la dosis utilizada para tratar las diarreas, esta droga produce toxicidad neurológica en los perros con la mutación. Esta droga debe ser evitada en todos los perros portadores de la mutación.

Acepromacina (tranquilizante y agente de preanestesia): En los perros con la mutación tiende a producir una sedación más profunda y prolongada. Se recomienda reducir las dosis un 25% en los perros heterocigotos para la mutación y un 30-50% en los perros homocigotos para la mutación.

Butorfanol (analgésico y agente de preanestesia): De forma similar a la acepromacina, el butorfanol produce una sedación mas profunda y prolongada por lo que se recomienda reducir la dosis como en el caso anterior (en los mismos porcentajes).

Vincristina, vinblastina y doxorubicina (agentes de quimioterapia): Con respecto a estos medicamentos y basándose en algunos datos publicados, parece que los perros con la mutación son más sensibles, sobre todo en lo que respecta a su probabilidad de sufrir reacciones adversas a estas drogas. En los perros portadores de la mutación se ha descrito un descenso acusado de las células sanguíneas, sobre todo neutrófilos, y otros signos de toxicidad como anorexia, vómitos y diarreas a las dosis normales de tratamiento. Para reducir la probabilidad de estas reacciones adversas y reducir los efectos tóxicos de estas drogas se recomienda reducir la dosis un 25 a 30% (tanto en los collies homocigotos como en los heterocigotos para la mutación) y vigilar muy estrechamente a los perros en tratamiento.

Drogas que parecen no tener efectos perjudiciales para los perros portadores de la mutación MDR

Ciclosporina (agente inmunosupreosr) y digoxina (droga cardiaca): No se ha descrito una mayor sensibilidad a estas drogas en los perros portadores de la mutación en el gen MDR1. Sin embargo, y aunque no se recomienda reducir la dosis, si se recomienda supervisar muy cuidadosamente a los perros afectados por la mutación durante el tratatamiento con estas drogas.

Doxiciclina (droga antimicrobiana): No se ha documentado ningún incremento en la sensibilidad a esta droga en los perros con la mutación por lo que no se recomienda alterar la dosis en dichos perros.

Morfina, buprenorfina y fentanil (analgésicos opioides o medicamentos contra el dolor): Se sospecha que estas drogas son transportadas por la Gp-P en los perros porque se ha comprobado que lo son en la especie humana, pero no se han descrito casos de toxicidad causada por estas drogas en los perros con la mutación. No se hacen recomendaciones específicas para dichos perros.

Drogas de las que no se dispone de suficiente información pero para las que se recomienda una gran precaución cuando sean administradas a los perros portadores de la mutación en el gen MDR1

Agentes de quimioterapia: mitoxantrona, dactinomicina, paclitaxel y etopósido; antibióticos: eritromicina, geparfloxacina,esparfloxacina y rifampicina; drogas cardiacas: digoxina, digitoxina, quinidina, diltiazem y verapamil; esteroides: dexametasona yestradiol; medicamentos usados en gastroenterología: cimetidina, ranitidina, domperidona y ondansetrón; antiepilépticos:fenitoína. Aparte de estas hay otras drogas que se sabe que son transportadas por la Gp- P codificada por el gen MDR1 pero de las que tampoco se tienen datos acerca de sus efectos en los perros portadores de la mutación en dicho gen.

Interacciones entre distintos medicamentos cuando se administran conjuntamente

La capacidad de la glicoproteína P para interactuar con un amplio rango de fármacos distintos juega un papel muy importante en la toxicidad de los mismos. Se han descrito interacciones potenciando el efecto de distintos fármacos cuando son administrados conjuntamente, por ejemplo en la administración conjunta de ivermectina y verapamil, o moxidectina y loperamida.

También se han descrito interacciones importantes por la administración conjunta de digoxina y claritromicina, digoxina y verapamil, y digoxina e itraconazol. En estos casos se detectó una disminución en la eliminación y un aumento en el nivel en sangre y en la vida media de la digoxina comparados con el efecto de la digoxina sola.

Y en cuanto a los fármacos antimicrobianos, las tetraciclinas, los macrólidos y las quinolonas también han mostrado interacciones con otros fármacos transportados por la Gp-P. Por ejemplo la rifampicina puede alterar los efectos de otros sustratos de la proteína que sean administrados tras el uso prolongado de esta droga; y los antifúngicos ketoconazol e itraconazol también pueden alterar los efectos de otras drogas como la digoxina, o pueden ver modificado su propio comportamiento cuando son administrados con otros sustratos como la rifampicina.

Los cuadros de toxicidad producidos por la loperamida en los collies aumentan sus efectos colaterales cuando el antidiarreisco se administra conjuntamente con quinidina. Y drogas inmunosupresoras como la ciclosporina, y esteroides como la dexametasona y la progesterona, también producen complejas interacciones cuando son administrados con otros sustratos de la Gp-P

En resumen

Hay que tener muchísimo cuidado con todos estos medicamentos que son sustrato de la Gp-P en los collies, a no ser que sepamos que no son portadores de la mutación en el gen MDR1, cosa hoy por hoy complicada pues en nuestro país aun no se están haciendo los correspondientes análisis de ADN para poder ponerla de manifiesto.

Que un medicamento no haya resultado tóxico para un collie no quiere decir que no vaya a resultar tóxico para otro. Por una parte porque no conocemos el genotipo del primero, no sabemos si es portador o no de la mutación, y por otra parte porque aunque ambos tuviesen el mismo genotipo mutante para el gen MDR1, el efecto del medicamento podría ser diferente debido a las interacciones entre medicamentos descritas antes, que pueden ser distintas para ambos perros.

Y que un medicamento no haya resultado tóxico para un collie una vez, no significa que no vaya a resultar tóxico para ese mismo perro cuando vuelva a ser administrado otra vez. Por una parte porque las interacciones con otros medicamentos pueden ser distintas en ambos casos y por otra parte porque es posible que el efecto de la dosis sea acumulativo ya que al no disponer de la Gp-P, responsable del transporte y la eliminación de los medicamentos, estos pueden permanecer por largo tiempo en el organismo.

Mª Isabel Peláez
Profesora Titular de Genética de la Universidad de León. Criadora de collies con el afijo: Dama Negra